A microbiota previne a perda de colesterol do corpo regulando a expressão do gene hospedeiro em camundongos

Aug 01, 2023

Scientific Reports volume 5, Artigo número: 10512 (2015) Citar este artigo

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Observamos anteriormente que o nocaute de Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), um transportador de colesterol essencial para a absorção intestinal de colesterol, reduz a produção de fezes secas em camundongos. Como a ingestão de alimentos permanece inalterada em camundongos knockout para NPC1L1 (L1-KO), levantamos a hipótese de que a deficiência de NPC1L1 pode alterar o microbioma intestinal para reduzir a produção de fezes. Consistentemente, aqui demonstramos que os filos da microbiota fecal diferem substancialmente entre camundongos L1-KO e seus controles do tipo selvagem. Camundongos livres de germes (GF) reduziram a produção de fezes. A inibição de NPC1L1 por seu inibidor ezetimiba reduz a produção de fezes em camundongos livres de patógenos específicos (SPF), mas não em camundongos GF. Além disso, mostramos que camundongos GF versus SPF reduziram a absorção intestinal e aumentaram a excreção fecal de colesterol, principalmente após tratamento com ezetimiba. Este balanço negativo de colesterol em camundongos GF está associado à redução do colesterol plasmático e hepático e provavelmente causado pela expressão reduzida de NPC1L1 e aumento da expressão de ABCG5 e ABCG8 no intestino delgado. Os níveis de expressão de outros genes no intestino e no fígado refletem em grande parte um estado de depleção de colesterol e uma diminuição na detecção intestinal de ácidos biliares. No total, as nossas descobertas revelam um amplo papel da microbiota na regulação da homeostase do colesterol em todo o corpo e na sua resposta a um medicamento para baixar o colesterol, a ezetimiba.

Trilhões de bactérias vivem em nosso corpo, principalmente no lúmen intestinal1. Foi demonstrado, principalmente usando camundongos livres de germes (GF), que a microbiota intestinal regula criticamente a patogênese de doenças metabólicas comuns, como obesidade central, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica2,3,4, 5. Estudos de associação sugerem que a microbiota intestinal também impacta o desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares ateroscleróticas6,7. O aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) no sangue é um fator de risco independente para aterosclerose8. Apesar do papel fundamental do equilíbrio do colesterol nas doenças cardiovasculares ateroscleróticas, apenas alguns estudos demonstraram o papel potencial da microbiota na regulação da homeostase do colesterol em todo o corpo, ao mesmo tempo que se concentram noutros tópicos de investigação, como a insulina induzida pela dieta rica em gordura (DH). resistência9, a associação entre a microbiota intestinal e o metabolismo do colesterol em hamster10 e o metabolismo dos ácidos biliares11.

Em estudos anteriores, observamos que a produção de fezes é significativamente reduzida em camundongos knockout do gene Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) (L1-KO) em uma dieta do tipo ocidental, apesar de camundongos L1-KO em relação ao tipo selvagem os controles consomem a mesma quantidade de alimentos13. A proteína NPC1L1 é essencial para a absorção intestinal do colesterol14 e é o alvo molecular da ezetimiba15,16, um inibidor da absorção do colesterol que tem sido amplamente prescrito para reduzir o colesterol no sangue em humanos17. O NPC1L1 é expresso principalmente no intestino delgado em todas as espécies14. Embora a NPC1L1 humana também seja expressa em outros tecidos14,18, a expressão da NPC1L1 de camundongo parece estar restrita ao epitélio do intestino delgado e da vesícula biliar19. Como as bactérias são muito abundantes no lúmen intestinal, especulamos que a deficiência de NPC1L1 pode de alguma forma alterar o microbioma intestinal para reduzir a produção de fezes, o que pode modular o efeito da inibição de NPC1L1 no metabolismo do colesterol. Neste estudo, primeiro sequenciamos genes 16S rRNA em amostras fecais de camundongos L1-KO e seus controles tanto na ração quanto na DH e descobrimos que o microbioma intestinal difere significativamente entre os dois genótipos e entre as duas dietas. Em seguida, comparamos a homeostase do colesterol em camundongos livres de patógenos específicos (SPF) e camundongos GF que foram alimentados com dieta ocidental com ou sem ezetimiba. A dieta ocidental foi escolhida porque a sua composição é semelhante à das dietas humanas típicas das sociedades ocidentais. Nós demonstramos que camundongos GF versus SPF reduziram a produção de fezes e que o tratamento com ezetimiba reduz a produção de fezes em camundongos SPF, mas não em camundongos GF. Em comparação com camundongos SPF, os GF diminuíram a absorção intestinal de colesterol e aumentaram a excreção fecal de colesterol, o que está associado à redução da expressão de NPC1L1 e ao aumento da expressão do transportador de cassete de ligação ao ATP G5 e G8 (ABCG5 e ABCG8). A expressão de outros genes no intestino e no fígado reflete em grande parte um equilíbrio negativo de colesterol em camundongos GF. Provavelmente como resultado, os níveis plasmáticos e hepáticos de colesterol estão diminuídos em camundongos GF. Todas essas alterações são mais dramáticas em camundongos GF tratados com ezetimiba do que em camundongos SPF tratados com ezetimiba. No total, as nossas descobertas sugerem que a falta de microbiota promove a perda de colesterol, pelo menos em ratos.